Ο Μισέλ Πικολί συνεργάστηκε με εμβληματικούς σκηνοθέτες όπως οι Λουίς Μπουνιουέλ, Μάρκο Φερέρι, Κώστας Γαβράς, Κλοντ Λελούς, Ζακ Ριβέτ, Άλφρεντ Χίτσκοκ, Ζαν-Λυκ Γκοντάρ και Αλέν Ρεν. Οι συνεργασίες του με τον Γκοντάρ περιελάμβαναν τις θρυλικές ταινίες «Περιφρόνηση» (1963) και «Το πάθος» (1982), ενώ οι συνεργασίες του με τον Ισπανό σκηνοθέτη Μπουνιουέλ περιελάμβαναν τις επίσης σημαντικές ταινίες: «Η Ωραία της Ημέρας» (1967), «The Milky Way»  (1969) και «Η Διακριτική Γοητεία της Μπουρζουαζίας» (1972).

Γεννήθηκε στις 27 Δεκεμβρίου του 1925 στο Παρίσι, ερμήνευσε αρκετούς ρόλους πλάι στη Γερμανίδα ηθοποιό Ρόμι Σνάιντερ, μαζί με την οποία αποτέλεσαν, τις δεκαετίες του 1960 και του 1970, ιδανικό κινηματογραφικό ζευγάρι. Στην ταινία «Ερωτική αποκάλυψη» (1969), πραγματοποίησαν μία από τις χαρακτηριστικότερες κοινές εμφανίσεις τους.

Έχει κερδίσει το βραβείο καλύτερου ηθοποιού στο φεστιβάλ των Καννών (1980) και την Αργυρή Άρκτο καλύτερου ηθοποιού στο Φεστιβάλ του Βερολίνου από κοινού με τον Στέλαν Σκάρσγκαρντ (1982).

Όταν ο σκηνοθέτης Ζακ Ριβέτ επέλεξε τον Πικολί για την ταινία «Η ωραία καβγατζού» -το 1991, ο ηθοποιός είχε περάσει ήδη τη μέση ηλικία. Στην ταινία, η οποία είναι εμπνευσμένη από μια νουβέλα του Μπαλζάκ, ο Πικολί ερμήνευσε τον ρόλο ενός διάσημου ζωγράφου.

Ο τελευταίος σημαντικός ρόλος του ήταν στην ταινία «Έχουμε Πάπα!» του Νάνι Μορέτι, η οποία έκανε πρεμιέρα στο διαγωνιστικό τμήμα του Φεστιβάλ Καννών, το 2011, και του χάρισε το βραβείο David di Donatello για τον καλύτερο ηθοποιό στην Ιταλία.

Ο Μισέλ Πικολί παντρεύτηκε τρεις φορές. Η τελευταία σύζυγος τους ήταν η σεναριογράφος Ludivine Clerc, με την οποία παντρεύτηκαν το 1978. Έμειναν μαζί μέχρι τον θάνατό του. Πέθανε την περασμένη εβδομάδα. Ο γαλλικός κινηματογραφικός οργανισμός UniFrance τον περιέγραψε ως «θρύλο»!